基因是生命的底层密码，特定基因的缺失有可能会导致严重的疾病，众病之王癌症也往往与某些基因突变有关。
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一个基因的变化尚且对人体有如此关键的影响，那么一整条染色体“落跑”，又会怎样呢？
今日，《科学》杂志发表了一项重磅研究[1]，研究者们发现，嵌合Y染色体丢失（mLOY）会改造小鼠血细胞、促进心肌纤维化，并引发一系列心血管系统疾病风险的增加。1.5万余名男性、11.5年随访数据结果也显示，男性外周白细胞Y染色体缺失在40%以上，与心血管疾病死亡风险升高31%有关。
此前也有研究结果显示，Y染色体丢失与男性寿命较短、癌症风险更高有关。
随便乱跑，Y染色体，你真的不乖！
其实，Y染色体丢失（LOY）并不是罕见事件，它是人类白细胞中最常见的合子后突变，在70岁以上的老年人中，约40%的白细胞都搞丢了Y染色体[2]。当Y染色体丢失发生在成体干细胞中，就会以嵌合体（somatic）的方式继续“扩散”，即导致嵌合Y染色体丢失（mLOY）。
血细胞的Y染色体丢失与男性寿命较短、各种年龄相关疾病发病率升高有关，包括癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病。但是这些研究并不能够说明二者之间存在明确的因果关系。
这就该我们的好朋友小白鼠出场了！
研究者们敲掉了小鼠造血干细胞中Y染色体的着丝粒，这就人工造成了嵌合Y染色体丢失的情况。
成功“搞丢”Y染色体
初步来看小鼠表现基本正常，没有血液学的问题，体内大约49-81%的白细胞没有Y染色体，可维持约12个月，髓系细胞的Y染色体丢失情况要比B细胞和T细胞更严重，这和人类的情况是差不多的。
虽然乍一眼看去，丢Y小鼠并没有什么大问题，但是它们的寿命明显比兄弟们更短。进一步分析也发现，丢Y小鼠年龄相关的心肌病提前出现了，心肌纤维化面积增加、心脏舒张功能变差。
此外，研究者们还发现丢Y小鼠的肺、肾都出现了加速的纤维化，认知能力也不如健康对照。
丢Y小鼠（红）寿命更短
那么为什么会这样呢？
研究者分析了丢Y小鼠的心肌免疫细胞群，发现一组巨噬细胞有点奇怪，它们表现出一种特殊的促进纤维化的表型，分泌TGFβ1，激活成纤维细胞或其他心肌细胞，加速纤维化。当使用药物抑制巨噬细胞募集，小鼠的心脏功能障碍就部分好转了。
直接使用抗TGFβ1抗体治疗丢Y小鼠，也能够部分逆转小鼠的心脏功能障碍。
抗TGFβ1抗体治疗能有效改善小鼠心功能障碍这项研究还分析了UK BioBank的数据，平均随访了11.5年，具体计算了一下Y染色体丢失与各种心血管疾病死亡之间的关系。由图可见，40%白细胞Y染色体丢失与全因死亡风险升高41%、心血管相关疾病死亡风险升高31%有关，尤其值得注意的是高血压性心脏病死亡，风险竟然升高了248%。
Y染色体丢失与心血管疾病死亡之间的相关性
此前，科学家们一直认为Y染色体功能有限，除了决定性别之外几乎没有其他作用。不过，近些年来的一些发现说明，Y染色体和免疫系统之间存在着复杂的潜在联系。
今天这项研究再次说明了Y染色体的重要性。心脏巨噬细胞Y染色体丢失会过度激活纤维化信号网络，导致心脏成纤维细胞增殖和活化、过度基质生成，并最终削弱心脏功能。
但我们不明白的问题还有很多。首先，Y染色体到底是如何“落跑”的？嵌合Y染色体丢失到底是造血系统特有的还是其他实体器官也存在呢？为何Y染色体丢失会导致TGFβ1分泌？
同样，这也是我们全面彻查Y染色体丢失、寻找新靶点、阻止乃至预防慢性疾病的关键机会。
参考资料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100
[2] D. J. Thompson et al., Nature 575, 652 (2019).
[3] https://www.science.org/doi/10.1126/science.add0839
